红斑狼疮具体病因尚不明确，遗传、激素、免疫和环境等多重因素对发病都有影响。红斑狼疮的确切病因尚不明确，目前认为，本病的发病与如下因素密切相关。

遗传因素

红斑狼疮发病具有家族聚集性，患者亲属较一般人患病率明显升高。同卵双胞胎都发病的概率远远高于异卵双胞胎。这些现象提示，红斑狼疮的发病与遗传基因有关。

环境因素

• 阳光：红斑狼疮患者常在晒太阳后发病，可能与紫外线使皮肤部分细胞凋亡，引起抗原暴露有关。
• 药物及化学试剂：可作为外来抗原，激活人体免疫系统，产生自身抗体，引起组织损伤。可引起红斑狼疮的药物包括普鲁卡因胺、肼屈嗪、青霉胺、米诺环素、地尔硫卓、异烟肼、奎尼丁、抗TNF-α抑制剂等。
• 感染：病原微生物（如巨细胞病毒、丙型肝炎病毒、EB病毒等）同药物一样，也是常见的引起免疫系统产生自身抗体的外来物质。

雌激素

红斑狼疮大多数类型多见于育龄期妇女，且妊娠、服用含雌激素药物（如避孕药）可诱发疾病加重。动物实验也证明，雌激素可使患狼疮的动物病情加重，而雄激素可使病情缓解。由此可见，人体雌激素含量与红斑狼疮的发病密切相关。