1979年，5岁时，莱昂纳多·迪卡普里奥迎来了他的电视银幕处女秀，在教育片《游戏屋》中扮演一个角色。1988年，14岁时，他出现在他的第一部商业广告之中，那是为火柴盒汽车所做的广告 。此后，他为包括燕麦片、玩具乃至泡泡糖在内的所有儿童商品都做了广告代言人。
1989年，出演日间肥皂剧《圣芭芭拉》，在剧中饰演酗酒少年 ；同年，与威尔·埃斯蒂斯等共同主演家庭冒险剧《灵犬莱西》。1990年，16岁的莱昂纳多·迪卡普里奥参加了电视剧《成长的烦恼第七季》的拍摄，在剧中扮演一个无家可归的少年路克。1991年5月，与德鲁·巴里摩尔等联袂出演的惊悚电影《欲海潮》上映；12月，由其出演的科幻惊悚电影《魔精3》上映。
1993年，与艾伦·巴金、罗伯特·德尼罗联袂主演的人物传记电影《男孩的生活》上映，在片中饰演受继父虐待、内心无比压抑、痛苦的少年托比；同年，与约翰尼·德普共同主演爱情喜剧电影《不一样的天空》，在片中饰演从小被医生诊断为活不了多久，患有智障病症的亚尼，他凭借提名第51届美国电影电视金球奖电影类-最佳男配角 、第66届奥斯卡金像奖最佳男配角 。
1995年，与罗林·布兰考、詹姆斯·马迪欧联合主演剧情电影《边缘日记》，在片中饰演个性叛逆的少年吉姆·卡罗尔；同年，与金·哈克曼、莎朗·斯通联袂出演西部电影《致命的快感》；11月3日，与大卫·休里斯合作主演的爱情传记电影《全蚀狂爱》上映，他在片中饰演具有才华的少年亚瑟·兰波。1996年，与梅丽尔·斯特里普共同主演的家庭电影《马文的房间》上映。
1996年，与克莱尔·丹尼斯共同主演爱情电影《罗密欧与朱丽叶》，他在片中饰演整天沉溺于爱和幻想之中的青年罗密欧，凭借该片获得第47届柏林国际电影节银熊奖-最佳男演员。1997年，与凯特·温斯莱特搭档主演爱情电影《泰坦尼克号》，在片中饰演幽默、不羁、深情的杰克·道森 ，凭借该片提名第55届美国电影电视金球奖电影类-剧情类最佳男主角。
1998年，与杰瑞米·艾恩斯合作主演动作冒险电影《铁面人》，在片中饰演年轻俊朗的路易十四；同年，与肯尼思·布拉纳、朱迪·戴维斯联袂主演的喜剧电影《名人百态》上映。2000年，与维吉妮·拉朵嫣、丹尼尔·约克联合主演冒险电影《海滩》，在片中饰演酷爱畅游网络世界寻找刺激的美国年轻人。2001年，与托比·马奎尔、珍妮·刘易斯联袂主演喜剧电影《唐的梅子餐厅》。
2002年，与汤姆·汉克斯合作主演传记犯罪电影《猫鼠游戏》，在片中饰演被FBI称为“天行者”的通天大盗小弗兰克·阿巴格诺 [28]，他凭借该片提名第60届美国电影电视金球奖电影类-剧情类最佳男主角；12月20日，与丹尼尔·戴·刘易斯共同主演的犯罪战争电影《纽约黑帮》上映，他在片中饰演爱尔兰移民的黑帮组织“死兔党”首领瓦龙之子阿姆斯特朗。
2004年，与凯特·布兰切特合作的剧情电影《飞行家》上映，他在片中饰演掌管环球航空公司的好莱坞制片人霍华德·休斯，凭借该片提名第58届英国电影学院奖电影类-最佳男主角 、第77届奥斯卡金像奖最佳男主角 。
2006年9月26日，与马特·达蒙共同主演的犯罪惊悚电影《无间行者》上映，他凭借该片提名第60届英国电影学院奖电影类-最佳男主角 。2007年，上映的记录片《第11小时》是一部莱昂纳多独立制作的电影，除了导演是另请的之外几乎全程包办。
2008年，与罗素·克劳、格什菲·法拉哈尼联袂主演的动作电影《谎言之躯》上映，他在片中饰演美国情报机关内最顶尖的特务罗杰·费瑞斯；12月8日，与詹妮弗·康纳利搭档主演的惊悚冒险电影《血腥钻石》上映，他在片中饰演来自津巴布韦的前雇佣兵丹尼·阿彻尔 ，凭借该片提名第79届奥斯卡金像奖最佳男主角 ；12月19日，与凯特·温斯莱特合作主演的爱情电影《革命之路》上映，他在片中饰演每天早出晚归，对自己的工作也毫无兴趣的丈夫弗兰克 。
2010年，与马克·鲁弗洛、本·金斯利联袂主演悬疑惊悚电影《禁闭岛》，在片中饰演战场上的无情杀戮以及亲眼目睹的集中营内的残忍暴行在他内心留下了难以抹灭的记忆与伤痛的泰德·丹尼尔；同年，主演由克里斯托弗·诺兰执导的悬疑电影《盗梦空间》，在片中饰演专门盗取别人梦境里思想的道姆·柯布。
2011年11月11日，与艾米·汉莫、乔什·卢卡斯联合主演的传记电影《胡佛》上映，他在片中饰演被司法部长提升成为调查局主管的J·埃德加·胡佛；同年，在纪录片《爱情的模样》中出镜。2012年，与杰米·福克斯共同主演的冒险动作电影《被解救的姜戈》上映，他在片中饰演凶残无度但富有魅力的大种植园主卡尔文·坎迪。
2013年5月10日，与托比·马奎尔共同主演的爱情电影《了不起的盖茨比》上映，他在片中饰演纽约的富翁盖茨比 ；12月25日，与玛格特·罗比、乔纳·希尔联合出演的传记犯罪电影《华尔街之狼》在北美上映，他在片中饰演20世纪80年代的传奇股票经纪人乔丹·贝尔福特 ，凭借该片提名第67届英国电影学院奖电影类-最佳男主角 、第86届奥斯卡金像奖最佳男主角 ，获得第71届美国电影电视金球奖电影类-音乐喜剧类最佳男主角。
2014年，参与制作了讲述偷猎事件的纪录片《维龙加》。2015年12月25日，与汤姆·哈迪合作主演的冒险电影《荒野猎人》上映，他在片中饰演1820年代的一位皮草猎人休·格拉斯，凭借该片获得第73届美国电影电视金球奖电影类-剧情类最佳男主角、第88届奥斯卡金像奖最佳男演员奖 ；同年，与布拉德·皮特、罗伯特·德尼罗联袂出演剧情短片《选角风云》 。
2017年，主演犯罪电影《黑手》，在片中饰演保卫纽约城正义的纽约警察，同时他还担任制片人。2018年，与布拉德·皮特共同主演的犯罪惊悚电影《好莱坞往事》上映，他在片中饰演因为没有如愿成为大明星而内心充满混乱和自怨自艾的电视剧演员里克·达尔顿 ，凭借该片提名第77届美国电影电视金球奖电影类-音乐/喜剧类最佳男主角奖 。
2019年12月，被“卫报”评为“2019年度十佳男演员”；12月22日，与詹妮弗·劳伦斯、梅丽尔·斯特里普联袂主演的科幻喜剧电影《不要抬头》在流媒体平台Netflix上线，他在片中饰演研究天文学的博士兰德尔·明迪 [18]，凭借该片提名第75届英国电影学院奖电影类-最佳男主角奖 、第79届美国电影电视金球奖电影类-喜剧类最佳男主角奖 。
2023年10月6日，与罗伯特·德尼罗合作主演的悬疑惊悚电影《花月杀手》上映。
2024年3月，《福布斯》杂志公布2023年度演员收入排名，莱昂纳多·迪卡普里奥以4100万美元位列第七。
2025年8月8日，主演的未定名新片在北美IMAX院线上映。
